Se formó en las filas del DOS, actual F. C. Utrecht, de su ciudad natal y pronto pasó a formar parte de las divisiones inferiores del Ajax Ámsterdam, debutando en la Eredivisie durante la temporada 2002/03 junto a su compañero de selección y luego en otros clubes, Klaas-Jan Huntelaar. Con la selección de fútbol de los Países Bajos debutó en un partido amistoso ante Portugal el 30 de abril de 2003. Con ésta ha disputado la Copa Mundial de 2006 celebrada en Alemania, las Eurocopas de 2004 y 2008 celebradas en Portugal y Austria y Suiza respectivamente, la Copa Mundial de 2010, en la que fue subcampeón, y en la Copa Mundial de 2014, donde logró el tercer puesto. En los cuartos de final ante Inglaterra, Wayne Rooney, el compañero de Cristiano en el Manchester United en ese entonces, fue expulsado tras infraccionar al defensor portugués Ricardo Caravalho. En junio de 1893, después de que el club fuese desalojado de North Road por sus dueños, Manchester Deans and Canons -quienes sentían que era inadecuado para el club cobrar una cuota para ingresar a la cancha-, el secretario A. H. Albut decidió usar el área de Bank Street, en Clayton. Con 18 años, Ronaldo apareció por primera vez con la división mayor de Portugal, en una victoria 1 a 0 sobre Kazajistán el 20 de agosto del 2003, saliendo como un substituto de Luís Figo en el entretiempo.
En los cuartos vencieron a la Juventus de Turín, en semifinales al AC Fiorentina y en la final del 5 de mayo al AS Roma, adjudicándose de esta forma el primer título de la temporada. En los octavos de final ayudó en los tres goles de su equipo para pasar de ronda ante el Chelsea FC, y en los cuartos dio el pase a Diego Milito en el gol de la ida y anotó en la vuelta para ganar ante el CSKA de Moscú. En la Copa de Italia disputaron los octavos de final ante el AS Livorno, al que ganaron con un gol suyo. Fueron eliminados, sin embargo, en la cuarta ronda de la Copa ante el NAC Breda. En la Liga de Campeones sufrieron una gran decepción al ser derrotados en la ronda previa ante el FC Copenhague, por lo que tuvieron que disputar la Copa de la UEFA. En la Copa del Rey disputó un partido y fueron eliminados en los dieciseisavos de final por el Real Unión de Irún.
Durante los primeros partidos de la temporada fue titular y fue una de las piezas claves en las victorias del Madrid, destacando principalmente el partido que jugó ante el Villarreal CF, correspondiente a la segunda jornada, en el que el Real Madrid se impuso por 0-5; en el citado encuentro colaboró con dos goles. En la Liga de Campeones disputó cuatro encuentros, y fueron eliminados claramente por un global de 5 goles a 0 ante el Liverpool FC. Finalmente, el equipo, tras una temporada muy peleada con la Juventus, termina en la segunda posición, a solo cuatro puntos de la vecchia signora. En la temporada 2005/06 fueron cuartos en la liga a 24 puntos del líder, el PSV Eindhoven. En su primer año igualó su segundo mejor registro con el Ajax (nueve goles en treinta partidos), ayudando al Madrid a adjudicarse su trigésimo primer título de liga, segundo consecutivo del equipo madrileño por delante del Villarreal CF, al que sacó 8 puntos.
A pesar de la mala posición en la liga disputaron un playoff de acceso a la Liga de Campeones del siguiente año y se adjudicó la plaza ante el AZ Alkmaar, el Feyenoord Rotterdam y el FC Groningen. En liga, y a pesar de perder el liderato en la jornada 33 se adjudicó el título en la última jornada ante el Siena. Su debut en el Ámsterdam ArenA se produjo ante el Feyenoord Rotterdam. FC Utrecht, equipo de su ciudad natal que llegó a ganar una Eredivisie en 1958. Con siete años, fue invitado a realizar unas pruebas en el Ajax de Ámsterdam junto a su hermano Jeffrey y rápidamente comenzó a despuntar en el club. El 13 de agosto de 2006 ganó la Supercopa después de batir al PSV Eindhoven en el Ámsterdam ArenA, por 3 goles a 1, anotando además el tercero en el minuto 81. Mención especial mereció la temporada 2006/07, su última como ajaccied, donde el joven mediocentro firmó su mejor campaña, anotando 18 goles. En Liga de Campeones, el Atlético de Madrid quedó primero de grupo ante Benfica, Galatasaray y Astana, topándose en octavos de final con el PSV Eindhoven, al que venció una vez más en la tanda de penaltis, anotando Koke su correspondiente lanzamiento.