Superó el récord con su gol 178 en una victoria 4-2 ante el Napoli que hizo que el equipo avance para la fase eliminatoria de la Champions League. Wayne Rooney como el futbolista que más goles anotó en toda la historia con el mismo club en la Premier League. Esta victoria también alargó la racha de 11 victorias seguidas del City, otro récord del club. Las 2 siguientes fechas de las clasificatorias volvió a anotar en la victoria por 3-0 sobre Venezuela de local y en el empate a 3 contra Colombia en Barranquilla, donde anotó el primer gol de penal. Sin embargo, el VAR actuó y permitió que el penal fuera re-lanzado por invasión de Declan Rice. A los seis minutos de entrar, consiguió el gol que significaba el empate a uno definitivo. Fue en la derrota frente a Brasil en el Emirates Stadium de Londres, el 3 de septiembre de 2006. Sergio ingresó por Carlos Tévez a los veinte minutos del segundo tiempo. El 31 de mayo de 2011 Sergio Batista oficializó una lista preliminar de jugadores para disputar la Copa América 2011 entre los que se encontraba Agüero. El 23 de agosto, con Sergio en la cancha, Argentina venció a Nigeria por 1-0 en el Estadio Nacional de Pekín, obteniendo así la medalla de oro, tercer título oficial para Agüero con su selección.
Agüero disputó su primer torneo oficial con la selección Argentina en el Campeonato Sudamericano Sub-16 de Paraguay 2004. Disputó los cinco partidos de su equipo y marcó tres goles, llegando hasta la fase semifinal, donde cayó con Colombia. Agüero contribuyó a la victoria por tres a cero marcando dos goles. Luego de anotarle al Liverpool su gol 124 en la Premier en una victoria 5 a 0, esto hizo que el Kun se convirtiera en el jugador no-europeo más goleador de la historia de la competencia, superando al trinitense Dwight Yorke. Posteriormente el Bayern falló en la defensa del título de la Liga de Campeones al quedar eliminado por gol de visitante ante el París Saint-Germain en cuartos de final. Sin embargo, la temporada no acabaría superando las expectativas, al perder la liga ante el Chelsea y quedar eliminado de la Champions ante el Mónaco en octavos de final. El 10 de febrero anotó su undécimo hat-trick al Chelsea en una goleada 6-0, que hizo que igualara el récord de Shearer. En enero, anotó su segundo hat-trick de la temporada al Newcastle, instaurando la marca de su gol 350 durante su carrera. Una semana después, le anotó un hat-trick al Watford para poner al City como líderes de la tabla.
El 29 de marzo de 2021, el Manchester City emitió un comunicado oficial anunciando que Agüero abandonaría el club luego de la finalización de su contrato. Además, donó una gran suma de dinero al pozo común que utilizan en el club para los regalos de Navidad de toda la gente contratada. Al retirarse, decidió homenajear a los empleados del Manchester City, y entre varios regalos que les hizo, sorteó entre todos ellos una camioneta Range Rover Evoque y luego se la entregó, en persona, al ganador. En diciembre, fue expulsado en una derrota ante Chelsea luego de derribar a David Luiz y se le dio una suspensión de cuatro fechas. Durante noviembre, anotó su gol 150 por Manchester City en un empate 1 a 1 ante el Middlesbrough. El monto se entrega al final de cada temporada y es recolectada por todos los integrantes del primer plantel del City. Agüero anotó su segunda oportunidad para acabar ganando 5 a 0 el partido y empezar la defensa por el título del City. ↑ «Quique y Forlán prefieren a Agüero antes que a Messi». ↑ Nadeu, Ferran (20 de mayo de 2020). «La palabra ‘remontada’ entra en el diccionario francés». 4 de marzo de 2020). «Josep Lluís Núñez gana por sorpresa».
Luego de varias semanas de estar afuera debido a una rotura de menisco, Agüero retornó a la acción el 17 de octubre de 2020 contra el Arsenal en el Etihad Stadium. El 21 de octubre, anotó su primer gol en la temporada en una victoria 3 a 1 contra el Porto por la Champions League 2020-21. El 13 de marzo, el Kun convirtió su primer gol en la Premier desde enero del 2020 en una victoria 3 a 0 ante Fulham. El 19 de septiembre, en su primer partido por Champions League con Juventus, fue expulsado a los 29 minutos por «conducta violenta», su primera tarjeta roja en 154 partidos en la competencia. También fue el segundo jugador más rápido en alcanzar esta marca, solo por detrás de Alan Shearer que le tomó cinco partidos menos. Sampdoria o el Genoa, provoca que el Milan llegue a la pausa de Navidad en séptimo puesto.